Johann Böhm

JohannDr. Johann Böhm hat 2003 sein Studium an der Georg August Universität in Göttingen abgeschlossen und hat dann seine Doktorarbeit am Institut für Humangenetik an der Albert Ludwigs Universität in Freiburg gemacht.

Seitdem ist er wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für translationale Medizin und Neurogenetik, IGBMC in Straßburg, die von Jocelyn Laporte geleitet wird.

Sein wissenschaftliches Interesse liegt hierbei in der Entdeckung und Erforschung neuer Gene, die für neuromuskulären Erkrankungen verantwortlich sind mit dem Ziel die genetische Beratung zu verbessern und mögliche therapeutische Ansätze aufzuzeigen.

Er entdeckte bereits mehrere Gene, die sowohl für Myopathien beim Menschen als auch bei Hunden verantwortlich sind.

Die Entdeckung und Charakterisierung des MTM1 Labradors ebnete den Weg für die erst vor kurzem veröffentlichte erfolgreiche Gentherapie bei Hunden.

Die Arbeit von Dr. Böhm wird vom „Myotubular Trust” unterstützt.

Johann hat im Mai 2015 auf unserer Familienkonferenz in Göttingen einen Vortrag gehalten, der hier heruntergeladen werden kann. Außerdem hat er einen Artikel in unserem ersten Newsletter verfasst.

Emil und seine Eltern haben im November 2015 die Arbeitsgruppe in Straßburg besucht. Dazu gibt es hier einen kleinen Bericht.

Zentronukleäre Myopathien – von der Molekulardiagnose zur Therapie

Die kongenitalen Myopathien betreffen in erster Linie die Skelettmuskulatur, also jene Muskulatur, die wir willentlich kontrollieren. Daher leiden die meisten Patienten unter einer allgemeinen Muskelschwäche und haben Atmungsschwierigkeiten, während andere Grundfunktionen normal sind. Es gibt etwa 10 verschiedene kongenitale Myopathien, die man durch mikroskopische Untersuchungen von Muskelbiopsien gut voneinander unterscheiden kann. Bei der zentronukleären Myopathie sind die Zellkerne (= Nuclei) im Zentrum der Muskelfasern, daher der Name der Krankheit. Bei gesunden Personen sind die Zellkerne stets am Rand der Muskelfasern zu finden.

Kongenitale Myopathien haben immer eine genetische Ursache. Während der embryonalen Entwicklung gibt es eine Vielzahl von Zellteilungen, und bei jeder Zellteilung muss die komplette genetische Information (= DNA) verdoppelt werden. Beim Ablesen und Abschreiben der DNA kommt es immer wieder zu Fehlern (= Mutationen), und in den meisten Fällen haben diese Mutationen keinerlei Auswirkung. Ganz selten kann es aber zu einem Fehler in einem wichtigen Gen kommen, und dann entwickelt sich eine Krankheit. Um Therapien zu entwickeln, muss man zunächst einmal das betroffene Gen finden. Diese Untersuchung nennt man Molekulardiagnose.

Unser Labor in Straßburg führt seit mehr als 15 Jahren Molekulardiagnosen für zentronukleäre Myopathien durch, und wir konnten drei verschiedene Gene identifizieren. Bei etwa 700 Patienten haben wir eine Mutation im MTM1-Gen gefunden, bei etwa 100 Patienten im DNM2-Gen, und bei 10 Patienten im BIN1-Gen. Das MTM1-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom, das bei Männern in einfacher, und bei Frauen in doppelter Kopie vorliegt. Weil Männer demnach nur ein MTM1-Gen besitzen, ist die zentronukleäre Myopathie im Fall einer MTM1-Mutation viel stärker ausgeprägt. Sie beginnt fast immer bei der Geburt und der Krankheitsverlauf ist grundsätzlich schwerer als bei Mutationen in DNM2 oder BIN1. Bei diesen beiden Formen sind Frauen und Männer gleichermaßen betroffen und die Krankheit beginnt in den meisten Fällen im mittleren Kindes- oder gar im Erwachsenenalter.

Gene haben keine aktive Rolle in den Zellen. Sie tragen lediglich die Information für die Herstellung von Proteinen. So kodiert MTM1 für das Protein Myotubularin, DNM2 kodiert für Dynamin 2, und BIN1 kodiert für Amphiphysin 2. Alle drei Proteine zusammen spielen eine wichtige Rolle bei der Muskelkontraktion. Wenn eines dieser Proteine durch eine Mutation im jeweiligen Gen ausfällt, kann der Muskel nicht mehr richtig funktionieren. Eine Therapiemöglichkeit ist nun, ein mutiertes Gen durch ein gesundes zu ersetzen. Diesen Ansatz nennt man Gentherapie. Gentherapie funktioniert, ist bei Muskelerkrankungen aber schwierig umzusetzen. Man muss das mutierte Gen schließlich in jeder Muskelzelle im gesamten Körper ersetzen. Hierzu nutzen wir ein Virus, das sogenannten AAV. Dieser Ansatz hat bei Mäusen und Hunden gut funktioniert und wird in naher Zukunft wohl auch den Patienten zugänglich sein. Allerdings gibt es Nebenwirkungen, und bei vielen Patienten wäre dieser Ansatz möglicherweise durch die eigenen Abwehrkräfte unwirksam. Deshalb arbeiten wir auch an anderen Therapieansätzen. Wir haben etwa herausgefunden, dass Myotubularin das Protein Dynamin 2 negativ reguliert. Bei Patienten mit MTM1-Mutation ist Dynamin 2 dadurch übermäßig aktiv. Das gleiche gilt auch für Patienten mit Mutationen im DNM2-Gen. Wenn es nun also gelingt, die Dynamin 2-Aktivität durch Medikamente zu senken, hätte man eine Therapie für die beiden häufigsten Formen der zentronukleären Myopathie. Unsere Laborversuche hierzu sind im Frühstadium, zeigen aber vielversprechende Ergebnisse.

Etwa 40 % aller Patienten mit zentronukleären Myopathien haben allerdings keine Mutation in MTM1, DNM2 oder BIN1. Das bedeutet, dass die Krankheit auch durch Mutationen in anderen Genen verursacht werden kann. Der Mensch hat 20 000 Gene, was dem Informationsgehalt von 3000 Büchern entspricht. Seit ein paar Jahren ist es möglich, alle Gene innerhalb von wenigen Monaten zu überprüfen. Allerdings trägt jede Person bis zu 100 000 Mutationen, wovon nur eine einzige für die Muskelschwäche verantwortlich ist. Um die großen Datenmengen zu verarbeiten, und um möglichst effizient ein neues Gen zu finden, hat unser Labor diverse Methoden ausgearbeitet. Tatsächlich haben wir auf diese Weise neue Myopathie-Gene entdeckt und somit die Möglichkeit zur Entwicklung von Therapien geschaffen.

Weitere Informationen zu Johann Böhm

2016: Vortrag auf der Konferenz #TogetherEvenStronger

Video zur Konferenz: