Johann Böhm

JohannDr. Johann Böhm studied until 2003 at the Georg August University in Göttingen and received a Ph.D. from the Institute of Human genetics at the Albert Ludwigs University in Freiburg. Now he works at the Institute for translational medicine and neurogenetics, IGBMC in Strasbourg in the group of Jocelyn Laporte.

His research interests are the discovery and investigation of new genes responsible for neuro-muscular conditions aiming to improve the genetic counseling and pointing towards therapeutic treatments.

He has already discovered several genes responsible for  myopathies in humans as well as in dogs. The discovery and characterization of the MTM1 Labrador dog was crucial for the recently published gene therapy in dogs. Johann Böhm’s research is supported by the Myotubular Trust.

Johann gave a talk at our  Family Conference in Göttingen in May 2015 which can be downloaded here.

In addition, he authored an article in our first newsletter (only in German).

 

Still to be translated. Work in progress…

Centronuclear Myopathies – from molecular diagnosis to therapy

Die kongenitalen Myopathien betreffen in erster Linie die Skelettmuskulatur, also jene Muskulatur, die wir willentlich kontrollieren. Daher leiden die meisten Patienten unter einer allgemeinen Muskelschwäche und haben Atmungsschwierigkeiten, während andere Grundfunktionen normal sind. Es gibt etwa 10 verschiedene kongenitale Myopathien, die man durch mikroskopische Untersuchungen von Muskelbiopsien gut voneinander unterscheiden kann. Bei der zentronukleären Myopathie sind die Zellkerne (= Nuclei) im Zentrum der Muskelfasern, daher der Name der Krankheit. Bei gesunden Personen sind die Zellkerne stets am Rand der Muskelfasern zu finden.

Kongenitale Myopathien haben immer eine genetische Ursache. Während der embryonalen Entwicklung gibt es eine Vielzahl von Zellteilungen, und bei jeder Zellteilung muss die komplette genetische Information (= DNA) verdoppelt werden. Beim Ablesen und Abschreiben der DNA kommt es immer wieder zu Fehlern (= Mutationen), und in den meisten Fällen haben diese Mutationen keinerlei Auswirkung. Ganz selten kann es aber zu einem Fehler in einem wichtigen Gen kommen, und dann entwickelt sich eine Krankheit. Um Therapien zu entwickeln, muss man zunächst einmal das betroffene Gen finden. Diese Untersuchung nennt man Molekulardiagnose.

Unser Labor in Straßburg führt seit mehr als 15 Jahren Molekulardiagnosen für zentronukleäre Myopathien durch, und wir konnten drei verschiedene Gene identifizieren. Bei etwa 700 Patienten haben wir eine Mutation im MTM1-Gen gefunden, bei etwa 100 Patienten im DNM2-Gen, und bei 10 Patienten im BIN1-Gen. Das MTM1-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom, das bei Männern in einfacher, und bei Frauen in doppelter Kopie vorliegt. Weil Männer demnach nur ein MTM1-Gen besitzen, ist die zentronukleäre Myopathie im Fall einer MTM1-Mutation viel stärker ausgeprägt. Sie beginnt fast immer bei der Geburt und der Krankheitsverlauf ist grundsätzlich schwerer als bei Mutationen in DNM2 oder BIN1. Bei diesen beiden Formen sind Frauen und Männer gleichermaßen betroffen und die Krankheit beginnt in den meisten Fällen im mittleren Kindes- oder gar im Erwachsenenalter.

Gene haben keine aktive Rolle in den Zellen. Sie tragen lediglich die Information für die Herstellung von Proteinen. So kodiert MTM1 für das Protein Myotubularin, DNM2 kodiert für Dynamin 2, und BIN1 kodiert für Amphiphysin 2. Alle drei Proteine zusammen spielen eine wichtige Rolle bei der Muskelkontraktion. Wenn eines dieser Proteine durch eine Mutation im jeweiligen Gen ausfällt, kann der Muskel nicht mehr richtig funktionieren. Eine Therapiemöglichkeit ist nun, ein mutiertes Gen durch ein gesundes zu ersetzen. Diesen Ansatz nennt man Gentherapie. Gentherapie funktioniert, ist bei Muskelerkrankungen aber schwierig umzusetzen. Man muß das mutierte Gen schließlich in jeder Muskelzelle im gesamten Körper ersetzen. Hierzu nutzen wir ein Virus, das sogenannten AAV. Dieser Ansatz hat bei Mäusen und Hunden gut funktioniert und wird in naher Zukunft wohl auch den Patienten zugänglich sein. Allerdings gibt es Nebenwirkungen, und bei vielen Patienten wäre dieser Ansatz möglicherweise durch die eigenen Abwehrkräfte unwirksam. Deshalb arbeiten wir auch an anderen Therapieansätzen. Wir haben etwa herausgefunden, daß Myotubularin das Protein Dynamin 2 negativ reguliert. Bei Patienten mit MTM1-Mutation ist Dynamin 2 dadurch übermäßig aktiv. Das gleiche gilt auch für Patienten mit Mutationen im DNM2-Gen. Wenn es nun also gelingt, die Dynamin 2-Aktivität durch Medikamente zu senken, hätte man eine Therapie für die beiden häufigsten Formen der zentronukleären Myopathie. Unsere Laborversuche hierzu sind im Frühstadium, zeigen aber vielversprechende Ergebnisse.

Etwa 40 % aller Patienten mit zentronukleären Myopathien haben allerdings keine Mutation in MTM1, DNM2 oder BIN1. Das bedeutet, dass die Krankheit auch durch Mutationen in anderen Genen verursacht werden kann. Der Mensch hat 20 000 Gene, was dem Informationsgehalt von 3000 Büchern entspricht. Seit ein paar Jahren ist es möglich, alle Gene innerhalb von wenigen Monaten zu überprüfen. Allerdings trägt jede Person bis zu 100 000 Mutationen, wovon nur eine einzige für die Muskelschwäche verantwortlich ist. Um die großen Datenmengen zu verarbeiten, und um möglichst effizient ein neues Gen zu finden, hat unser Labor diverse Methoden ausgearbeitet. Tatsächlich haben wir auf diese Weise neue Myopathie-Gene entdeckt und somit die Möglichkeit zur Entwicklung von Therapien geschaffen.